隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步、替代毒理學(xué)研究的快速發(fā)展，以及化妝品動物試驗禁令在部分國家和地區(qū)的推廣，化妝品安全性評價發(fā)生重大變革。“下一代風(fēng)險評估（Next Generation Risk Assessment，NGRA）”將風(fēng)險評估從關(guān)注毒性終點評價、依賴傳統(tǒng)動物試驗數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^描述關(guān)鍵毒性通路擾動特征，利用高通量篩選和預(yù)測工具，結(jié)合體外檢測方法來評估暴露的過程。NGRA應(yīng)用于化妝品原料安全性評價，可增強對于毒性產(chǎn)生機制和過程的理解，便于作出更加合理的風(fēng)險管理決策和早期干預(yù)方案。
注重暴露量和體內(nèi)代謝過程
為尋求一種更加高效、經(jīng)濟且更科學(xué)的化學(xué)品風(fēng)險評估框架，20世紀80年代，美國環(huán)境保護署（EPA）提出了NexGen項目。隨后，國際化妝品監(jiān)管合作組織（ICCR）開始積極探索并推動將NGRA技術(shù)用于評估化妝品原料的安全性。2017年至2018年，ICCR陸續(xù)發(fā)布《化妝品原料安全性評價綜合策略》，系統(tǒng)介紹了NGRA的原則、框架及可使用的評價工具等。
NGRA是一套以暴露量為導(dǎo)向、以假設(shè)為驅(qū)動的風(fēng)險評估體系，包含一個或多個新方法，通過分級評估的決策樹，結(jié)合被評估物質(zhì)及其相似化合物的相關(guān)數(shù)據(jù)開展安全風(fēng)險的綜合評判。與傳統(tǒng)的基于“危害識別”的風(fēng)險評估體系不同，NGRA更加關(guān)注暴露量以及人體內(nèi)的代謝過程；在分級評估時，更加重視與人體反應(yīng)相關(guān)性更高的生物學(xué)機制研究和體外檢測數(shù)據(jù)。由于體外檢測數(shù)據(jù)和生物機制研究往往缺乏人體系統(tǒng)性代謝信息，體外檢測結(jié)果判定陽性的物質(zhì)，在人體內(nèi)可能快速代謝為其他物質(zhì)或迅速排出體外，不會引起人體健康危害；反之，體外檢測結(jié)果為陰性的物質(zhì)，可能在人體內(nèi)代謝為產(chǎn)生健康危害的產(chǎn)物。
因此，僅靠體外檢測的數(shù)據(jù)，雖然能幫助識別危害的潛在可能性，但由于不能提供系統(tǒng)代謝及生物學(xué)效應(yīng)信息，不足以對安全風(fēng)險給出結(jié)論。NGRA通過結(jié)合更多相關(guān)的生物學(xué)機制和效應(yīng)研究的新技術(shù)方法（NAMs），在傳統(tǒng)的危害識別基礎(chǔ)上，進一步準(zhǔn)確預(yù)測“危害”的產(chǎn)生過程、暴露途徑及暴露量，幫助提高安全性評價結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性。
NGRA原則及常用評估工具
ICCR發(fā)布的《化妝品原料安全性評價綜合策略》提出了化妝品風(fēng)險評估的9大原則，分為4個主要原則、3個實施原則和2個文件編制原則。4個主要原則分別為總體目標(biāo)是人體安全風(fēng)險評估、評估應(yīng)以暴露為導(dǎo)向、評估以假設(shè)為驅(qū)動、評估旨在防止危害；3個實施原則分別為使用分層迭代的方法、對現(xiàn)有信息進行適當(dāng)評估、使用可靠且相關(guān)的方法和策略。
NGRA強調(diào)，評估應(yīng)側(cè)重暴露和假設(shè)。傳統(tǒng)的風(fēng)險評估是通過危害識別及對外部暴露量（應(yīng)用劑量）的估計，對風(fēng)險進行預(yù)測，NGRA則注重外部和內(nèi)部（系統(tǒng)性）暴露量的精細評估。傳統(tǒng)的風(fēng)險評估采用經(jīng)典的毒理學(xué)測試方法，獲得“未觀察到有害作用的劑量”（NOAEL值），以此外推到人并達到危害識別的目的；NGRA評估更加注重化學(xué)暴露引起的生物學(xué)效應(yīng)，在選擇毒理學(xué)測試方法時，需要以“防止危害”為前提。NGRA評估時，要合理利用現(xiàn)有信息，以確定評估的范圍和方向。同時，NGRA評估要求具有“獨立透明”的評估邏輯，理想情況下，評估邏輯應(yīng)當(dāng)不依賴于評估員的經(jīng)驗，還應(yīng)描述不確定性的來源并盡量量化不確定性。
NGRA主要采用NAMs開展評估。NAMs通常為生物學(xué)效應(yīng)關(guān)聯(lián)性較強的高通量體外方法。ICCR介紹了在化妝品原料風(fēng)險評估中可能涉及的14類新技術(shù)方法，涵蓋系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、計算毒理學(xué)等多個研究領(lǐng)域，并逐一介紹了這些方法的原理、優(yōu)勢和局限性。
NAMs涵蓋的范圍非常廣泛，包括體外檢測、生物學(xué)機制研究、基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的量效分析等，檢測對象可以選擇人源性細胞、基因以及體外培養(yǎng)組織等生物相關(guān)性更高的對象。由于部分生物學(xué)機制研究或分子水平的檢測方法存在難以區(qū)分“生物學(xué)效應(yīng)”和“毒性危害”的局限性，所以在NGRA評估的早期階段，應(yīng)引入更多基于化學(xué)結(jié)構(gòu)開展的交叉參照、計算機預(yù)測代謝產(chǎn)物、計算機模擬/定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系等計算毒理學(xué)工具，以實現(xiàn)高通量篩選，同時為風(fēng)險評估決策提供更多、更豐富的生物學(xué)毒理學(xué)相關(guān)信息。
對植物特色原料適用性仍待研究
2021年以來，為貫徹落實《化妝品監(jiān)督管理條例》，《化妝品新原料注冊備案資料管理規(guī)定》《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則（2021年版）》《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》等化妝品原料相關(guān)法規(guī)文件陸續(xù)發(fā)布，對我國化妝品及原料安全評價提出了新要求。雖然我國化妝品安全評價體系正在逐步完善，但對于新方法、新工具及新理念在我國化妝品原料安全性評價中的實際應(yīng)用及與監(jiān)管需求的適配性仍需加強。
NGRA為提高我國化妝品技術(shù)支撐能力提供了研究思路，但任何一種毒理學(xué)檢測方法都存在適用性和局限性，NGRA也不例外。目前，從國際研究進展看，計算毒理學(xué)和替代毒理學(xué)方法更多應(yīng)用于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的單一原料，而對于混合物、新興生物技術(shù)來源原料以及我國化妝品原料中的傳統(tǒng)植物特色原料是否適用，需要進行更多研究和探討。第一，計算機擬構(gòu)和預(yù)測工具需要明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而植物原料、部分混合原料等組成復(fù)雜，很難檢測各組分的含量。第二，雖然很多原料在化妝品中的使用量較低，但可能具有一定生物學(xué)效應(yīng)。這些生物學(xué)效應(yīng)有些可用NAMs進行檢測，但可能因無法界定“生物學(xué)效應(yīng)”與“毒性效應(yīng)”之間的區(qū)別，不能通過暴露豁免的方式排除安全，如具有一定功效宣稱的植物原料、生物技術(shù)來源的原料等。第三，NGRA中可選擇的NAMs范圍非常廣泛，可能包含尚處于科學(xué)研究階段的新方法，方法關(guān)聯(lián)性和適用性可能因原料不同而有很大不同，對評估人員和審評人員均提出了挑戰(zhàn)。
建議我國持續(xù)關(guān)注NGRA的研究進展，加強相關(guān)領(lǐng)域的國際合作和技術(shù)交流，鼓勵行業(yè)開展NGRA評估的探索性研究，促進我國化妝品安全評價體系水平的逐步提升，更好地服務(wù)于化妝品安全監(jiān)管。
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